Niemieccy kupcy, rycerze i osadnicy już w XII wieku zainteresowali się obszarem położonym u ujścia Dźwiny. Znajdował się tam główny szlak łączący Bałtyk z handlowymi ośrodkami Rusi. Wraz z kupcami na te tereny przybyli misjonarze, niedługo po tym kolonia kupiecka została zamieniona w państwo biskupie. By utrzymać zdobyte tereny i zapewnić ochronę chrześcijanom w 1202 roku powstał zakon rycerski Braci Chrystusa. Zakonników nazywano Kawalerami Mieczowymi, otrzymali oni regułę templariuszy i podlegali władzy biskupa inflanckiego. W wyniku sporów z biskupem i konfliktu z Duńczykami, mistrz Kawalerów Mieczowych zdecydował się na połączenie bractwa z bardziej uprzywilejowanym Zakonem Krzyżackim. Rokowania pomiędzy zakonami przyspieszyła klęska wojsk Kawalerów Mieczowych w walce z Litwinami, która przesądziła o wcieleniu ich zakonu w 1237 roku do Zakonu Krzyżackiego. Ten alians wyznaczył nowy cel ekspansji zakonu. Celem tym stała się Litwa i Żmudź, która oddzielała Prusy od Inflant. Jednakże z inicjatywy legata papieskiego Wilhelma z Modeny Krzyżacy uderzyli na Ruś. Szybko musieli zrezygnować z planów zajęcia Pskowa i Nowogrodu, gdyż zostali pokonani przez Aleksandra Newskiego na zamarzniętym jeziorze Pejpus. Po roku 1240 zmieniła się sytuacja polityczno-militarna i ekspansja zakonu uległa zahamowaniu. Walka pomiędzy papiestwem a cesarstwem pozbawiła zakon protekcji obydwu tych instytucji. Działania w Inflantach osłabiły siły krzyżackie w Prusach, ponadto pomocy Prusom udzielił książę pomorski Świętopełk. Latem 1242 roku doszło do antykrzyżackiego powstania zachodnich plemion pruskich. Z pomocą papieża i rycerzy z europy zachodniej udało się jednak Krzyżakom pokonać Świętopełka. W 1249 roku doszło do ugody między zakonem a chrześcijańską ludnością Prus w Dzierzgoniu. Ludność Pruska wyrzekła się praktyk pogańskich, zobowiązała się do przestrzegania zasad religii chrześcijańskiej i służby wojskowej dla zakonu. W zamian otrzymali wolność osobistą i równouprawnienie z ludnością niemiecką. Teraz przyszła kolej na podbój kolejnych obszarów. Tym razem pomocy zakonnikom udzielił król czeski Przemysław Ottokar II, na którego cześć nazwano zbudowany nad rzeką Pregołą zamek - Królewiec. Sambię udało się opanować Krzyżakom dopiero w 1258 roku.